은 KOR이 활성화되면서 연쇄적으로 활성화되는 단백질*의 신호전달경
로와 긴밀하게 연관되어 있다. 연구팀은 수용체의 세부적인 하위기전
을 조절하여 KOR의 활성도를 감소시키는 약물 개발을 제안했다.
* p38 MAP인산화효소(p38 mitogen-activated protein kinases) : 스트레스 자극에
반응하는 미토겐 활성화 단백질 키나제(MAPKs)의 한 종류.
□ 연구팀은 파이라졸로이소퀴놀린 코어 스켈레톤*을 기반으로 최적화된
화합물의 설계 및 합성으로 강력하고 선택적으로 KOR의 활성도를 낮
추는 역작용제를 개발하는 데 성공했다.
* 파이라졸로이소퀴놀린 코어 스켈레톤(Pyrazoloisoquinoline core skeleton) : 합성
의 기준이 되는 구조로 이를 이용하여 다양한 잔기가 도입된 유도체를 합성한다.
∘ 이 역작용제는 수 나노몰(9.33 nM) 수준의 저농도 투여로도 KOR과 b-
아레스틴의 결합을 현저하게 억제함으로써 KOR의 활성도를 크게 낮출
수 있음이 확인됐다.
∘ 연구팀은 약물이 결합한 상태에서 수용체의 6번 나선 위치에 따라 b-
아레스틴과의 상호작용이 크게 달라지는 점에 착안했다. KOR은 원래
수용체를 활성화시키는 작용제 약물을 사용하면 3번과 6번 나선의 거
리가 멀어지는데, 연구팀은 이 거리를 더욱 극대화시켜 b-아레스틴과
의 결합을 억제하는 역작용을 유발했다.
∘ 특히 연구팀은 분자 동역학 시뮬레이션을 사용해 약물의 작용 메커니
즘을 확인하고 결합모드를 예측해 역작용 메커니즘을 제안할 수 있었다.
□ 지스트 생명과학부 김용철 교수는 “이번 연구를 통해 효과적으로
KOR의 활성도를 낮추는 역작용제를 개발하는 데 성공했다”며, “현
재 사용되는 우울증 치료제를 보완할 신약을 개발하는 데 중요한 역할
을 할 것으로 기대된다.”고 말했다.
□ 이번 연구는 김 교수와 고다드 교수의 지도를 받아 지스트 정재훈 박
사과정생과 칼텍 양문영 박사후 연구원 등이 공동으로 수행했으며 지